Пеніцилін та інші антибіотики врятували багато життів. Проте вік цих чудодійних препаратів, судячи з усього, підходить до кінця. Кількість смертей від мікробів, стійких до лікарських препаратів, збільшиться з нинішніх 700 тисяч на рік до 10 мільйонів до 2025 року. Тоді вони випередять по своєму згубному впливу рак, серцеві захворювання і діабет.

22.05.2019
Девід Фрідман (David H. Freedman)
У січні 2019 року Колумбійський університет повідомив про те, що чотири пацієнти, що перебувають у його Медичному центрі Ірвінга (Irving Medical Center) в Нью-Йорку, страждають від незвичайного виду кишкової палички (E. coli). Хоча ця новина в основному пройшла непоміченою для засобів масової інформації, вона привернула до себе увагу експертів в області інфекційних захворювань. Кишкова паличка — досить поширена бактерія і безпечна, якщо перебуває в шлунку, де зазвичай і живе, однак може стати смертельно небезпечною в неправильних місцях, наприклад, в салат-латуке, в яловичому фарші або в нашій кровоносній системі. У тому випадку, коли антибіотики виявляються безпорадними в боротьбі проти кишкової палички, половина пацієнтів помирають протягом двох тижнів.
Ось чому повідомлення Колумбійського університету про кишкової палички викликало таку тривогу. Для деяких інфікованих пацієнтів остання надія пов’язана з антибіотиком колістином (colistin), токсичною субстанцією, здатної викликати побічні ефекти і завдавати шкоди нирках та головному мозку. Та кишкова паличка, про яку повідомили співробітники Колумбійського університету, мала мутацію в гені MCR-1, що надає їй жахливу властивість — несприйнятливість до колистину.
«Ми намагаємося знайти новий антибіотик, але нічого не знаходимо, — говорить Еріка Шеной (Erica Shenoy), заступник директора відділення інфекційного контролю Массачусетської лікарні загального профілю (Massachusetts General Hospital). — Ми можемо отримати пацієнтів з інфекційним захворюванням, боротися з яким ми не здатні».
З того моменту, коли в 1942 році чудовий експериментальний препарат під назвою пеніцилін був в терміновому порядку доставлений в Бостонську лікарню, де він врятував життя 13 постраждалим в результаті перестрілки в нічному клубі, вчені-медики виявили більше 100 нових антибіотиків. Усі вони нам дуже потрібні, проте їх вже недостатньо. І причина не тільки в кишковій паличці. Існують також види стафілококів (Staphylococcus), ентеробактерій (Enterobacteriaceae) і клострідіум диффициле (Clostridium difficile), які успішно протидіють антибіотиків. В одному дослідженні йдеться про те, що кількість смертей, викликаних стійкими до застосування антибіотиків захворюваннями, зросла в чотири рази в період з 2007 року по 2015 рік. Нещодавно в лікарнях Нью-Йорка і Чикаго була виявлена стійка, резистентна версія грибка Кандида ауріс (Candida auris), який став причиною смерті половини інфікованих пацієнтів.
«Американський Центр по контролю за захворюваннями і профілактики (Centers for Disease Control and Prevention) повідомляє, що в Америці два мільйони осіб на рік страждають від бактерій або від грибків, стійких до впливу основних антибіотиків, що 23 тисячі людей вмирають від них. «І це, ймовірно, значна недооцінка, — говорить Карен Хоффман (Karen Hoffmann), голова Асоціації професіоналів у галузі інфекційного контролю та епідеміології (Association for Professionals in Infection Control and Epidemiology). — У нас немає хорошої системи обліку резистентних до багатьох препаратів організмів, тому ми нічого точно сказати не можемо». Проведені дослідження дозволяють говорити про те, що щорічні витрати на обслуговування американською системою охорони здоров’я пацієнтів з такого роду захворюваннями перевищують 3 мільярди доларів.
Судячи з усього, така сумна тенденція буде продовжуватися. Експерти Всесвітньої організації охорони здоров’я кажуть, що у всьому світі кількість смертей від мікробів, стійких до лікарських препаратів, збільшиться з нинішніх 700 тисяч на рік до 10 мільйонів до 2025 року. До цього моменту, ставши головною причиною смерті людей, вони випередять по своєму згубному впливу рак, серцеві захворювання і діабет. Перед відкриттям антибіотиків невеликий поріз, руйнування зуба або звичайна хірургічна операція могли викликати представляє смертельну небезпеку бактеріальне зараження. Пеніцилін, «чудодійні ліки», а також інші антибіотики врятували за останній час незліченну кількість життів. Проте вік цих чудодійних препаратів, судячи з усього, підходить до кінця.
Вчені намагаються ідентифікувати та ізолювати ті бактерії, які вже є несприйнятливими до існуючих ліків, і робиться це в надії на те, що таким чином можна буде уникнути масштабних спалахів захворювань. Вони намагаються скоротити використання антибіотиків, щоб уповільнити появу резистентних видів бактерій. Але всього цього замало, і робиться це занадто пізно. Така стратегія дозволить нам лише виграти якусь кількість часу. Зараз найстаріші і найслабші пацієнтів в лікарнях є найбільш вразливою категорією, проте ризики такого роду продовжують поширюватися. «Ми бачимо здорових молодих людей з зараженням сечового тракту або шкіри, і при цьому у нас немає ліків для їх лікування, — говорить Елен Бушер (Helen Boucher), фахівець з інфекційних захворювань Медичного центру Тафта (Tufts Medical Center) в Бостоні. — Ми, ймовірно, не зможемо проводити трансплантацію органів, і навіть не будемо в змозі робити такі звичайні хірургічні операції як заміна суглобів. Це повинно у всіх у нас викликати занепокоєння».
Експерти в області медицини пов’язують надії з абсолютно новими стратегіями лікування інфекційних захворювань. Нові способи знищення бактерій вони шукають в екзотичних місцях — у вірусах, риб’ячої слизу і навіть на інших планетах. Вони використовують напрацювання в геноміки, а також в інших областях і пропонують нові технології для ліквідації бактерій і обмеження їх поширення. Крім того, вони піддають додатковому дослідженню методи лікування в лікарнях, а також в інших місцях розповсюдження бактерій, використовують більш цілісні стратегії для боротьби з бактеріями в наших тілах, а також в наших лікарнях і кабінетах лікарів.
Альтернативні варіанти здаються перспективними, проте до їх реалізації ще далеко. Поки не ясно, чи зможемо ми винайти якісь нові засоби, перш ніж супербактерії, як армія зомбі біля воріт, знищать наші оборонні укріплення.
«Нам потрібно вкласти величезні кошти в розробку інших підходів, — каже Маргарет Райлі (Margaret Riley), фахівець в області стійких до ліків бактерій з Массачусетського університету. — І почати це робити треба було років 15 тому».
Смерть антибиотиков: мы лишаемся эффективных лекарств для борьбы с армией супербактерий антибиотики,медицина,технологии будущего,фармацевтика
Нові мисливці за мікробами
Частково проблема стійкості по відношенню до ліків полягає в тому, що мікроби викликає заклопотаність швидкістю перетворюються в нові види. Якщо людині потрібно 15 років або більше, щоб отримати можливість відтворювати потомство, такі мікроби як кишкова паличка репродукуються через кожні 20 хвилин. Протягом декількох років вони здатні пройти через період еволюційного розвитку, тоді як людині знадобилося б на це мільйони років, а подібного роду зміни включають в себе можливість отримання таких генетичних характеристик, які дозволяють протистояти впливу лікарських препаратів. Приймає антибіотики людина є досконалою лабораторією для виробництва стійких до ліків мікробів. «Дослідження показують, що при появі нового лікарського препарату вже через рік утворюються перші стійкі до нього мікроби», — говорить Шеной з Лікарні загальної практики в Массачусетсі.
А у фармацевтичній галузі майже нічим замінити антибіотики, які вже не діють відповідні чином на бактерії. Крім того, на розробку нового антибіотика потрібно близько 2 мільярдів доларів і близько 10 років, — і при цьому дуже небагато надій на те, що в результаті буде отримано суперлекарство виправдовує подібні інвестиції. «Сенс у володінні новим антибіотиком полягає в тому, щоб використовувати його як можна більше разів і в як можна більш короткий період», — говорить Джонатан Зенилман (Jonathan Zenilman), глава відділення інфекційних захворювань розташованого в Балтіморі Медичного центру Бэйвью при Університеті Джонса Хопкінса (Johns Hopkins Bayview Medical Center). «Що може змусити фармацевтичну компанію розробляти ліки для такого ринку?» — запитує він.
В даний час дослідники в області медицини займаються пошуками інших підходів. Один з них полягає в залученні до цієї роботи біологів, які цікавляться можливістю використання еволюційної теорії для боротьби з бактеріями. У 1990-х роках під керівництвом Райлі у Гарвардському університеті та в Єльському університеті почалися дослідження того, яким чином віруси знищують бактерії, а бактерії знищують один одного. У 2000-му році один з колег постійно запитував її про те, чи має її робота якесь відношення до людському здоров’ю. «Я ніколи про це не думала, — каже вона. — Але раптом мені все стало зрозуміло, і мене захопив це питання».
З тих пір Райлі протягом двох десятиліть намагається застосувати бойову стратегію вірусів до вирішення проблеми стійких інфекційних захворювань у людини. Віруси під назвою «бактеріофаги» (phages), є, по суті, частиною генетичного матеріалу в оболонці захисного протеїну, руйнують стінки клітини бактерії і викрадають її генетичний механізм, перетворюючи таким чином саму бактерію у фабрику з виробництва ще більшої кількості вірусів. Райлі також вивчає те, яким чином бактерії іноді знищують інші бактерії в боротьбі за їжу. При цьому колонія бактерій іноді виштовхує конкурентів з допомогою виробленого ними отруйного протеїну під назвою «бактеріоцини» (bacteriocins).
Мета Райлі полягає не тільки в тому, щоб знищити небезпечні бактерії, але і в тому, щоб захистити корисні з їх числа. За її словами, приблизно 400 трильйонів бактерій, що мешкають в кожному з наших тіл, значна більшість є корисними або безпечними, і тільки 10-тисячна частка відсотка з них є потенційно шкідливими. Такі широко застосовувані за вказівкою лікарів антибіотики «широко спектру» як пеніцилін, ципрофлоксацин (ciprofloxacin) і тетрациклін не здатні провести відмінність між хорошими і поганими бактеріями, — вони знищують їх всіх без розбору. В результаті подібні методи лікування не тільки сприяє появі стійких бактерій, але і викликає проблеми у пацієнта.
«Застосувати антибіотики — це все одно, що скинути водневу бомбу на інфекцію, — каже Райлі. — Ви вбиваєте 50% або більше від загальної кількості бактерій в тілі людини, і в результаті відсутність корисних бактерій може стати причиною ожиріння, депресії, алергії та інших проблем». З іншого боку, бактеріофаги та бактериоциды теоретично здатні знищити колонію викликають зараження бактерій у пацієнта, і все це без заподіяння шкоди нормальній флорі або створення родючого ґрунту для утворення резистентних бактерій.
«Иммусел» (ImmuCell), біотехнічна компанія з Портленда, штат Мен, розробила бактериоцин, яким лікують від маститу корів, від захворювання, яке щорічно обходиться молочної промисловості в 2 мільярди доларів. За словами Райлі, її лабораторія і подібні їй можуть зробити так, щоб бактеріофаги і бактеріоцини вибирали собі в якості мішені будь мікробні зараження людини без ризику, пов’язаного з посиленням резистентності. «Це стабільний і міцний механізм знищення, який з’явився 2 мільярди років тому», — говорить вона.
Кілька клінічних випробувань терапії за допомогою бактеріофагів були вже успішно проведені в Польщі, Грузії та Бангладеш. На Заході проводяться успішні випробування з використання бактеріофагів при лікуванні виразок на ногах. Поки не проводяться випробування з лікування більш серйозних захворювань, однак успішне застосування бактеріофагів при лікуванні пацієнта з мультирезистентним зараженням в Каліфорнії в 2017 році у відповідності з надзвичайними правилами Управління з контролю за продуктами і ліками (Food and Drug Administration) призвело до того, що все більше вчених у Сполучених Штатах намагаються розробити методи лікування із застосуванням бактериоцитов. Хто-небудь з них протягом наступних кількох років може просунутися далі в подібних дослідженнях, в тому числі при лікуванні мультирезистентного туберкульозу та інших легеневих заражень у пацієнтів з кістозним фіброзом, зазначає Райлі. Дослідження в області застосування бактеріофагів поки сильно відстають. Уряд Сполучених Штатів пообіцяв надати 2 мільярди доларів на розробку подібних альтернативних методів, однак, на думку Райлі, «цих коштів далеко не достатньо».
Фахівці в області ракових захворювань активно вивчають лікарські препарати, здатні зміцнити імунну систему, і подібного роду імунотерапія може допомогти ослабленому організму пацієнта боротися з резистентними бактеріями в його організмі. Дослідникам вдалося зробити людські антитіла у корів і інших ссавців, які можна за допомогою ін’єкцій ввести в організм пацієнта. Афілійовані з розташованим в Бостоні Гарвардським університетом клініка Брігем (Brigham) і Жіноча лікарня (women’s Hospital) в результаті проведення екстрених робіт повідомили про введення комбінації антитіл і антибіотиків для порятунку пацієнта з резистентним зараженням, однак результати лікування поки не оприлюднені. В іншому можна говорити про те, що мало проводиться робіт із застосуванням таких підходів при лікуванні інфікованих пацієнтів. Дослідники також намагаються розробити вакцини проти резистентних стафілококових інфекцій та інших резистентних бактерій, проте поки мова йде тільки про дослідження. «Подібного роду лікування без застосування антибіотиків все ще знаходиться на ранній стадії вивчення, — говорить Девід Банак (David Banach), глава відділення по боротьбі з інфекційними захворюваннями Медичного центру „Юконн” (UConn Health medical center) в місті Фармінгтоні, штат Коннектикут. — Але ми повинні продовжувати пошук нових підходів».
З урахуванням неймовірною актуальності цієї проблеми, виникає питання: чому перспективні варіанти рішення так довго випробовуються і так довго залишаються недоступними? Тому що в ці розробки вкладається мало грошей, вважає Бушер з Медичного центру Тафта. Держава спрямовує мільярди на проведення досліджень, однак відсутні приватні інвестиції, метою яких є перетворення результатів досліджень у вироблені промисловістю лікарські препарати і прилади. За словами Бушер, фармацевтичні компанії мають мало шансів отримати прибуток від виробництва ліків, які навряд чи будуть використовуватися мільйонами людей. Настільки ж малоймовірним уявляється і підвищення ціни до десятків тисяч доларів за одну дозу. «Така економічна модель не працює», — говорить вона.
Смерть антибиотиков: мы лишаемся эффективных лекарств для борьбы с армией супербактерий антибиотики,медицина,технологии будущего,фармацевтика
Управління бактеріями
Хоча антибіотики, насправді, є чудодійним препаратами, наші нинішні проблеми частково виникли якраз через те, що медицина зробила на них занадто велику ставку. Лікарі призначають їх застосування при вушної інфекції, при болі в горлі, а також при зараженні сечового шляху. Хірурги використовують їх для запобігання післяопераційних інфекцій. Бактерії здатні виробляти стійкість, а застосування антибіотиків має сенс як частина цілісного підходу для контролю над процесом поширення бактерій і для лікування інфекцій. Антибіотики поступово починають втрачати свою ефективність, і тому експерти в області медицини підкреслюють необхідність використання комплексних стратегій для того, щоб тримати бактерії під контролем.
Більш швидка ідентифікація і реакція на виникаючі спалахи захворювань, а також особливі застереження при цілеспрямованому застосуванні антибіотиків сприяють уповільненню цього процесу або його запобігання. Нові розробляються тести дозволять працівникам охорони здоров’я швидко і дешево визначати гени будь-яких бактерій, виявлених всередині пацієнта або поруч з ним. «Ми не маємо можливості проводити молекулярне дослідження кожного, хто приходить до нас пацієнта. Це було б спробою знайти голку в стозі сіна, — каже Шеной. — Але якщо ми зможемо досить швидко провести дослідження пацієнтів високого ризику, то отримаємо можливість зробити відповідні дії». Такий варіант, безперечно, був би поліпшенням у порівнянні зі стандартною технікою ідентифікації бактеріальних спалахів захворювань, розробленої 150 років тому.
Крім того, фахівці в області інфекційних захворювань фокусують увагу на стримуванні резистентних бактерій при їх появі в лікарнях, замість того, щоб не дозволити їм поширитися серед пацієнтів. Приблизно 5% всіх пацієнтів в лікарнях Сполучених Штатах заражаються «внутрішньолікарняної» (nosocomial) інфекцією, — тобто безпосередньо в самій лікарні. Неважко зрозуміти, чому це відбувається. Лікарні являють собою велике скупчення хворих людей з ослабленою імунною системою, а також з різними ранами і поразками, які обробляються за допомогою пальців і медичних інструментів, а потім ці пальці і інструменти займаються обслуговуванням інших пацієнтів.
Старіюче населення і нові процедури роблять пацієнтів лікарень ще більш уразливими. Зенилман з Медичного центру при Університеті Джонса Хопкінса провів неформальну дослідження і виявив, що більше половини всіх пацієнтів мали ті чи інші імпланти, які є звичайними джерелами зараження. «Сьогодні пацієнти в лікарнях як окрема група є більшою мірою хворими, ніж коли-небудь раніше», — відзначає він. «Дослідження показують, що, в середньому, лікарні не вживають відповідні заходи приблизно в половині випадків, — підкреслює Хоффман з Асоціації професіоналів у галузі інфекційного контролю та епідеміології. — Це наша найбільша проблема».
Лікарні починають змінювати практику. Багато тепер використовують роботів у формі сміттєвих контейнерів для дезінфекції стін за допомогою ультрафіолетового світла (палати в цей час повинні бути порожніми, оскільки подібний світло шкідливий і для людини). У Медичному центрі Ріверсайд (At Riverside Medical Center), розташованому на південь від Чикаго, два робота, виготовлені компанією Xenex, дезінфікує більше 30 палат в день.
Було б легше підтримувати чистоту в лікарнях, якби бактерії не мали здатність утримуватися на таких поверхнях як кришки стола і одяг. Меліса Рейнольдс (Melissa Reynolds), інженер-биомедик Університету штату Колорадо, займається розробкою матеріалів, стійких до впливу бактерій. Одяг працівників системи охорони здоров’я, а також інші використовувані в лікарнях матеріали і поверхні не потребували б настільки частої дезінфекції, якщо б не накопичували бактерії. Боротьба з бактеріями — випадкове напрямок у роботі Рейнольдс. Вона вивчала питання про те, яким чином уникнути утворення згустків у сітках, які використовувались хірургами для того, щоб тримати артерії пацієнта відкритими. Застосування спеціального покриття в сітках, що складається з нанокристалів міді, судячи з усього, не дозволяє кров’яним клітинам приклеюватися до поверхні. Вона також звернула увагу, що і бактерії не здатні утримуватися на нанокристаллическом покритті. А в якийсь момент один із студентів в її лабораторії вигукнув: «Еврика! А чому б опустити на бавовняну тканину в нк розчин для того, щоб бактерії не змогли утриматися на тканини?» «Після цього ми виявили деякі нові матеріали з антибіотичними властивостями, — сказала Рейнольдс. — Це вивело нас на новий напрям в роботі».
Ідея щодо захищеної від бактерій тканини вже витримала цілу серію випробувань. Раз за разом ми піддавали оброблену тканина впливу всіляких бактерій, і після цього не могли виявити на ній ніяких бактерій, — каже вона. — Ми все ще намагаємося розібратися в цьому механізмі, однак ми знаємо, що цей спосіб ефективний з різними типами бактерій». Вона вже співпрацює з однією великою компанією, що постачає медичне обладнання, і намагається довести, що нанокристали можуть бути включені до виробничої процес при незначних додаткових затратах. В даний час вона вивчає способи застосування цих кристалів в інших, що використовуються в лікарнях матеріалах, включаючи нержавіючу сталь, фарби і пластики. Оброблені таким чином матеріали будуть захищені від бактерій значно довше, ніж традиційні лікарняні поверхні, що обробляються за допомогою звичайних дезинфікуючих засобів, зазначає вона.
Лазери — ще одне потенційне засіб боротьби з бактеріями. Мохамед Селім (Mohamed Seleem) з Університету Пердью (Purdue University) і його колеги намагаються знайти спосіб швидкої ідентифікації інфекційних бактерій у зразках крові, і для цього піддають їх впливу лазерних променів різного кольору. У процесі роботи вони виявили, що певні стійкі до ліків бактерії здатні змінити свій колір з жовтого до білого протягом всього декількох секунд після короткого впливу на них променя лазера блакитного кольору. Деякі з цих «вибілених з допомогою світла» (photobleached) бактерій загинули, а інші так ослабли, що втратили здатність чинити опір впливу звичайних антибіотиків. Виявилося, що блакитний світло вражає пігменти у зовнішній мембрані бактерій. «Він діє тільки на певний пігмент, — каже Селім. — Тому ніякі інші клітини не страждають».
Селім і його колеги намагаються знайти способи налаштування кольору лазера для впливу на певні резистентні бактерії. Якщо його праця увінчається успіхом, то працівники системи охорони здоров’я зможуть використовувати лазери не більше звичайного ліхтаря для безпечного знищення шкідливих бактерій на шкірі пацієнта, а також проводити дезінфекцію кабінетів лікарів. Цим променем можна буде також обробляти шкіру і одяг самих працівників системи охорони здоров’я для того, щоб вони не могли поширювати інфекцію. Його колеги в даний час готуються до проведення клінічних випробувань.
Селім також вважає, що цей світ можна використовувати при серйозних і небезпечних резистентних зараження крові. У такому разі пацієнта можна буде підключити до апарату штучного кровообігу і обробити таким променем кров в момент її проходження через апарат. «По суті, ви забираєте кров пацієнта, стерилизуете її і повертаєте її пацієнтові», — говорить він.
Смерть антибиотиков: мы лишаемся эффективных лекарств для борьбы с армией супербактерий антибиотики,медицина,технологии будущего,фармацевтика
Уповільнити розвиток супербактерій
Хоча фармацевтична промисловість майже відмовилася від виробництва антибіотиків, дослідники ще сподіваються знайти їх нові види. Революція в області антибіотиків почалася в 1928 році, коли Олександр Флемінг повернувся з відпустки у свою лондонську лабораторію і виявив дивного вигляду цвіль, що утворилася в залишеній їм у вікна кюветі. З тих пір дослідники намагаються обстежити кожен куточок природи в надії знайти нові бактерії-вбивці. Згідно з останніми даними, серед нових субстанцій, які можуть виявитися смертельними для резистентних бактерій, — але й безпечними для людини, — можна назвати комах, водорості, слиз молодих риб, багата миш’яком бруд в Ірландії і навіть марсіанська грунт. Одна група дослідників з Лейденського університету в Голландії намагається створити штучну бактерію в надії, що на її основі можна буде отримати новий антибіотик.
Крім того, лікарі намагаються максимально використовувати вже наявні антибіотики за рахунок уповільнення процесу появи нових резистентних видів. Для цього потрібно скоротити надмірне використання антибіотиків, в результаті якого супербактерії отримують стимули для еволюційного розвитку. Подібні дії повинні стати міжнародними, оскільки резистентні бактерії з однієї частини світу часто переміщаються в іншу.
Країни, що розвиваються, особливо часто стають джерелами виникнення бактеріальних загроз, які потім переміщаються в Сполучені Штати, зазначає Банак з компанії «Юконн». В ході досліджень було встановлено, що більшість існуючих у світі антибіотиків вже поширюються місцевими аптеками без рецептів, що призвело до 65-процентному зростанню використання антибіотиків у період з 2000 року по 2015 рік. З’являються в результаті резистентні бактерії без праці переміщуються у світі в шлунках мільйонів мандрівників. «Вплив надмірного використання антибіотиків в цих країнах, а також умови життя там і стан навколишнього середовища сприяють поширенню по всьому світу резистентних організмів», — підкреслює він.