Нове, новаторське дослідження проливає світло на складні механізми, що лежать в основі хвороби Альцгеймера, виявляючи більше двохсот неправильно складених білків у мозку старіючих щурів з ознаками когнітивного зниження. Це відкриття істотно виходить за рамки загальноприйнятих уявлень про роль амілоїдних бляшок і тау-білків, представляючи собою справжню революцію в розумінні цієї руйнівної хвороби.

##

Поза Амілоїдами: відкриття нескінченного різноманіття неправильних білків

Протягом багатьох років дослідження хвороби Альцгеймера зосереджувались переважно на двох відомих “винуватцях”: а-бета та Тау-амілоїдах. Ці речовини, що утворюють липкі скупчення, широко відомі своїми руйнівними діями на нейрони і порушенням когнітивних функцій. Однак, як показують останні дослідження, їх роль, можливо, не така абсолютна, як уявлялося раніше.

Дослідники з Університету Джона Хопкінса, застосувавши передові методи аналізу білків, виявили у старіючих щурів щось набагато більш масштабне – “армію” з більш ніж двохсот різних білків, неправильно згорнутих і тісно пов’язаних з віковими змінами в когнітивних здібностях. Уявіть собі айсберг-видимі над водою амілоїдні бляшки-це лише мала частина величезного, прихованого обсягу, що представляє собою ці непомітні, але потенційно небезпечні, неправильно згорнуті білки.

“Амілоїди-це скупчення білків неправильної форми, великі і легко помітні під мікроскопом. Тому, цілком природно, що вони привернули нашу увагу. Але ми виявляємо, що сотні білків також неправильно згортаються, не утворюючи амілоїдів, і, тим не менш, впливають на функціонування мозку”– коментує Стівен Фрід, доцент кафедри хімії і фахівець з білків, що займається вивченням змін в молекулярній структурі мозку в процесі старіння.“Наше дослідження підкреслює, що амілоїди – це лише верхівка айсберга, що приховує набагато більшу проблему.”

##

Як це було виявлено: детальний розбір дослідження

Для розуміння тонких відмінностей у мозку літніх щурів, що демонструють зниження когнітивних функцій, Фрід та його команда вивчили зразки тканин мозку від 17 щурів у віці двох років, які виросли в одній колонії. Сім щурів показували погані результати в тестах на пам’ять і рішення задач, і були визнані когнітивно ослабленими. Десять інших, у віці шести місяців, демонстрували результати, порівнянні з результатами більш молодих щурів.

Застосовуючи високоточні методи аналізу білків, дослідники виміряли понад 2500 різних типів білків у гіпокампі – ключовій області мозку, відповідальній за навчання та формування пам’яті. Вперше вдалося виявити структурні зміни у великій кількості білків: які з них деформовані або неправильно згорнуті, що дозволило визначити, які з них пов’язані зі старінням в цілому, а які специфічно пов’язані з когнітивними порушеннями.

Результати виявилися приголомшливими: більше двохсот білків були виявлені в неправильно складеному стані у когнітивно ослаблених щурів, в той час як у здорових щурів їх структура залишалася незмінною. Ці дані вказують на те, що деякі з цих білків відіграють пряму роль у зниженні когнітивних здібностей.

##

Клітинна таємниця: як неправильні білки обходять захист клітини

Неправильно складені білки не можуть виконувати свої функції, необхідні для нормальної роботи клітини. Тому в клітинах існує природна система контролю, що виявляє і знищує ці “дефектні” білки. До недавнього часу вважалося, що руйнівний вплив неправильно згорнутих білків, зокрема А-бета і тау, проявляється тільки в момент формування амілоїдних скупчень.

“Ми вважаємо, що існує безліч білків, які можуть бути неправильно згорнуті, не утворюючи амілоїдів, і при цьому викликати серйозні проблеми”– підкреслює Фрід.“Це говорить про те, що ці неправильно складені білки мають способи обійти систему виявлення всередині клітини.”

Механізм, за допомогою якого ці” вислизаючі “білки уникають клітинного” нагляду”, на даний момент залишається загадкою, яку вчені прагнуть розгадати.

##

Що далі: погляд у майбутнє досліджень

У планах у команди-використання мікроскопії з високою роздільною здатністю для детального вивчення структури неправильно згорнутих білків на молекулярному рівні. Подібний підхід дозволить отримати більш точне уявлення про природу цих дефектів і, можливо, виявити ключові механізми, що лежать в основі розвитку хвороби Альцгеймера.

“Багато з нас стикалися з тим, що кохані люди або родичі поступово втрачають здатність справлятися з повсякденними завданнями, які вимагають когнітивних зусиль. Розуміння того, що відбувається фізично в мозку, може призвести до розробки більш ефективних методів лікування та профілактики”– підсумовує Фрід.

Посилання на оригінальну статтю:“Білки з когнітивно-асоційованими структурними змінами в моделі старіння щурів демонструють знижену здатність до повторного згортання”, Хейлі Е. Тарбокс, Одрі Бранч та Стівен Д.Фрід, 11 липня 2025 р., Science Advances.

Фінансування:Національний науковий фонд США, NIH/Національний інститут охорони здоров’я, премія Камілли Дрейфус як викладача-стипендіата, Фонд Альфреда П.Слоуна, гранти, що стимулюють довголіття.